【人物与科研】大连理工大学宋汪泽副教授课题组：新型无金属可见光诱导的酰胺键形成反应

导语

酰胺键是广泛存在于各种天然产物、蛋白质、药物和精细化学品中的重要官能团之一。根据2006年的调查结果，约三分之二的药物或候选药物的结构中含有酰胺键，例如扑热息痛、褪黑素、吗氯贝胺以及乙酰唑胺等（图1）。根据2016年的统计结果，在制药行业中被频繁使用的有机反应，约60%的反应属于酰胺键的形成反应。所以，药物化学家和有机化学家一直在寻找更为高效绿色的酰胺键形成新方法。

图1. 常见的含有酰胺键的药物

（来源：Org. Lett.）
 

传统的酰胺键合成方法主要是通过羧酸（或其衍生物）和胺进行缩合反应（图2a）。但是这种方法通常需要很高的温度，并保持严格的无水条件，以利于脱去水分子来推动反应的进行。酰胺偶联试剂，如DCC或EDC可以在温和条件下促进酰胺键的形成，但是也会同时产生化学计量的废弃物，并不符合绿色化学的要求。最近，硼催化或金属催化酰胺键形成反应被陆续发展出来，虽然能够部分解决上述问题，但是发展新型酰胺键形成的绿色化学方法仍然是非常紧迫并有广泛应用前景。光催化反应，通过将光能转化为化学能，来实现各种官能团之间的转化，是目前绿色化学研究的热点领域之一。最近，Tan课题组使用金属光敏剂Ru(bpy)₃Cl₂通过生成二硫化物中间体来获得酰胺，Biswas课题组则报道了CdS纳米颗粒作为金属光敏剂通过多相光催化的方法制备酰胺（图2b）。但是，在大多数成功的案例中，均使用了昂贵或有毒的金属催化剂来用于光能转换。此外，还需要使用大量的有机碱或无机碱，限制了其在实际中的进一步应用。尤其对于制药业来说，急需发展一种无金属、无碱和无添加剂的酰胺键形成新方法。然而在温和条件下无金属、无碱、无添加剂合成酰胺类化合物的方法尚未见报道。近日，大连理工大学宋汪泽课题组发展了一种环境友好的可见光诱导酰胺键形成的绿色合成方法（图2c），并合成了一系列的氨基酸类化合物和小分子药物。该方法条件温和，无需额外的碱、金属以及添加剂参与反应，同时底物范围广，对空气和水有很好的耐受性，产率高且具有良好的官能团选择性，在制药工程领域有着潜在的应用价值。相关研究成果发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2019. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03905）。

图2. 形成酰胺键的方法

（来源：Org. Lett.）

宋汪泽副教授课题组简介

课题组主要围绕“医药中间体等功能性精细化学品的智能合成”，在绿色制药的新方法、糖基化学品的开发及智能靶向药物的设计等领域开展研究工作。目前课题组有博士生2名，硕士生5名。

宋汪泽副教授简介

宋汪泽，2008年本科毕业于南开大学化学学院，2011年硕士毕业于浙江大学化学系，2016年博士毕业于美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院。2016年被大连理工大学聘为副教授。目前担任精细化工专业委员会青年委员，几种国际期刊的编委及十几种国际期刊的审稿人。课题组主要围绕“医药中间体等功能性精细化学品的智能合成”，在绿色制药的新方法、糖基化学品的开发及智能靶向药物的设计等领域开展研究工作。目前课题组有博士生2名，硕士生5名。2017年以来的研究成果相继发表在ACS. Appl. Mater. Inter., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.等知名国际期刊上。

前沿科研成果

新型无金属可见光诱导的酰胺键形成反应

作者以Mes-Acr-MeBF₄作为光敏剂，蓝光LED灯作为光源以及乙腈作为溶剂的条件下，首先考察了可见光诱导酰胺键形成的底物适用范围（图3）。各种硫代酸和胺都可作为底物得到相应的酰胺产物，表现出了高产率（≤95%）以及优异的官能团选择性。富电子和缺电子的苯胺均可在反应中以良好的收率（73%-95%）生成酰胺（3a-3e）。带有供电子的对甲基苯胺和对甲氧基苯胺的产物收率明显高于缺电子的对氯苯胺和对氟苯胺的收率。对于含有羟基的对氨基苯甲醇和对氨基苯酚底物也能以良好的的产率（78-79%）生成了酰胺产物（3f-3g），没有观察到酯类副产物的生成，具有优异的官能团选择性。值得一提的是，扑热息痛（3g）是一种广泛使用的非抗炎类解热镇痛药。除了对甲基苯胺以外，间甲基和邻甲基苯胺也能实现这一转变，分别以88%和84%的产率生成了相应的产物3h和3i，可能是由于位阻原因导致3i的产率较低。对于其他芳胺类，能以86％的收率获得N-(萘-2-基)乙酰胺（3j）和71％的收率获得3k。当用4.0当量硫代酸与对苯二胺进行反应，仅能分离到3l作为主要产物，收率为75％。接下来，作者使用其他硫代酸代替硫代乙酸进行了底物拓展（3m-3w）。对于烷基硫代酸，例如环己基、异丁基、正己基底物，能够以相似的收率得到酰胺（3m-3o）。苄基和苯乙基的硫代酸底物也能以良好的收率生成相应的酰胺产物（3p-3r）。芳基硫代酸作为底物时，反应有非常明显的电子效应（3t-3w），缺电子的底物（3v和3w）比富电子的底物（3t和3u）能提供更高的产率。

图3. 光催化酰胺键形成反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

随后，进一步应用该方法制备出一系列氨基酸的衍生物（图4）。以Fmoc-Gly-SH为底物时，反应以84%的收率制得了相应的酰胺化产物4a。除了Fmoc保护基外，Cbz和Boc基团也具有良好的适用性（4b-4d，79％-87％）。其他氨基酸（例如Pro，Met和Thr）都可以参与反应，并以良好的收率（77％-85％）得到了相应的酰胺产物4e-4g，这再次显示了该方法具有良好的官能团选择性。以Phe为底物的收率（4h）为84％，而且Boc保护基很容易通过一锅法来去除（4i，75％）。

图4. 光催化氨基酸修饰反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

随后，作者通过制备一系列重要的药物分子来证明该方法在制药工程领域的潜在应用价值（图5）。使用4-氯苯甲硫酸（1v）和烷基胺（2x）作为底物，反应以89％的收率获得了吗氯贝胺（3x）。吗氯贝胺，是一种对RIMA有选择性的可逆单胺氧化酶抑制剂（MAOI），临床用于治疗抑郁症和社交焦虑症。吲哚胺2y的N-乙酰化能够以92%的收率得到褪黑素（3y），酰胺键选择性形成在烷基胺的部分而不是吲哚的NH部分。褪黑素是松果体分泌的一种激素，通过化学反应引起嗜睡来调节睡眠-清醒周期，并与自闭症谱系障碍（ASD）和其他多种疾病相关。5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺（2z）可作为底物以76％的收率制备乙酰唑胺（3z），并具有良好的官能团选择性。乙酰唑胺，作为一种碳酸酐酶抑制剂，临床上用于治疗青光眼，也作为强直性、阵挛性、肌阵挛性和无力性癫痫病的治疗药物。

图5. 光催化酰胺键形成反应制备药物分子

（来源：Org. Lett.）

根据机理研究实验结果以及相关文献报道，一种可能的光催化酰胺键形成反应的机理如图6所示。在可见光的照射下，中间体A通过单电子转移（SET）形成自由基中间体B，随后两个自由基中间体进行偶联形成关键的中间体二硫化合物C，二硫化合物再与胺类底物2反应得到酰胺类产物3。

图6. 光催化酰胺键形成的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种环境友好的、无需额外的碱、金属以及添加剂的可见光诱导酰胺键形成的绿色化学新方法。这种绿色方法条件温和，具有优异的官能团选择性，对水和空气有很好的耐受性，具有广泛的底物范围，并可用于氨基酸的修饰。通过合成重要的药物分子，例如对乙酰氨基酚、褪黑素、吗氯贝胺和乙酰唑胺，证明了该方法在制药工程领域中的潜在应用价值。

上述研究工作得到了大连理工大学“星海骨干”培育计划、国家自然科学基金和大连市科技创新基金的支持。

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